De UEFA Champions League is het belangrijkste voetbaltoernooi in en rond Europa. De beste clubs uit Europa strijden om de 'cup met de grote oren'. Het toernooi wordt georganiseerd door de Europese voetbalbond UEFA en bestaat sinds 1992, toen het werd geïntroduceerd als vervanger en opvolger van de Europacup I.
Aan het begin van de 21e eeuw verloor Ajax zijn plaats aan de Europese top en wist Ajax niet te presteren in de Champions League. Het beste seizoen was het seizoen 2002/03 waarin de kwartfinale werd bereikt. AC Milan won schakelde de jonge ploeg nipt uit met 2-3 in de laatste minuten. Uitblinkers waren de talenten Wesley Sneijder, Rafael van der Vaart en Zlatan Ibrahimović.
Na 5 jaar afwezigheid wist Ajax met spelers als Luis Suárez, Christian Eriksen en Jan Vertonghen doormiddel van de voorrondes het hoofdtoernooi van de Champions League 2010 te bereiken. Sinds Frank de Boer aan het roer staat weet Ajax weer te presteren. Nu als underdog worden de laatste jaren grote ploegen als AC Milan (2010), Manchester City FC (2012) en FC Barcelona (2013) verslagen met het Ajax-spelletje.
Ajax werd in het seizoen 2017/2018 voor het vierde jaar op rij 2e in de Eredivisie, maar begon door veranderingen in de kwalificatieregelingen in het seizoen 2018/2019 in de 2e voorronde. In deze 2e voorronde was Sturm Graz te tegenstander. Ajax won over de twee wedstrijden met 5-1 van de Oostenrijkse voetbalclub. Ajax was door deze overwinning zeker voor plaatsing voor de groepsfase van de UEFA Europa League mochten ze in de 3e voorronde verliezen. Ajax speelde in de 3e voorronde tegen het Standaard Luik. Ook deze ronde overleefde Ajax door over de twee wedstrijden met 5-2 te winnen. Ajax plaatste zich dus voor de Play-Off ronde waarin een oude bekende het Oekraïense Dinamo Kiev de tegenstander was. Ajax wist over de twee wedstrijden met 3-1 te winnen en plaatste zich (ongeslagen) dus voor het eerst sinds het seizoen 2014/2015 weer voor de groepsfase van de UEFA Champions League.
Ajax werd in de groepsfase gekoppeld aan FC Bayern München, SL Benfica en AEK Athene. Voor het eerst in 13 lukte het Ajax om zich te plaatsen voor 1/8e finales (De laatste keer was in het seizoen 2005/2006). Ajax werd 2e in de groep, achter Bayern München maar wist Benfica en AEK Athene onder zich te houden. Ajax bleef (ook zoals in de voorrondes) ongeslagen in de groep door 2x te winnen van AEK (3-0 en 0-2), 1x te winnen en 1x gelijk te spelen tegen Benfica (1-0 en 1-1) en 2x gelijk te spelen tegen Bayern München (1-1 en 3-3).
In de 1/8e finale werd Ajax gekoppeld aan de winnaar van de voorgaande 3 jaren het Spaanse Real Madrid CF. Ajax speelde eerst thuis waarin het nipt met 1-2 verloor. De return in Madrid werd wedstrijd voor in de geschiedenisboeken. Ajax won maar liefst met 1-4 van Real Madrid in nota bene het Santiago Bernabeu stadion. Door deze legendarische overwinning won Ajax over de twee wedstrijden met 5-3 Real Madrid en plaatste zich voor het eerst in 16 jaar! voor de 1/4e finale (Dit gebeurde voor het laatst in het seizoen 2002/2003). Ajax werd in de 1/4e finale gekoppeld aan het Italiaanse Juventus. (Op het moment van schrijven zijn de wedstrijden tegen Juventus nog niet gespeeld).
Een van de meest succesvolle spelers die voor Ajax in de Champions League heeft gespeeld is de Finse Ajacied Jari Litmanen. Hij speelde een hoofdrol in de succesvolle jaren 1990, waarin Ajax de Champions League won. Inclusief met zijn korte terugkeur aan het begin van de 21e eeuw speelde Litmanen 42 wedstrijden voor Ajax in Champions League, waarin hij 20 keer wist te scoren.